VITAMINA B6 E PROTEZIONE DAL DIABETE

Numerosi studi hanno dimostrato che la piridossamina (pyridoxamine) è un inibitore efficace della formazione dei prodotti terminali della glicazione avanzata. Il risultato è che permette di ritardare lo sviluppo di alcune complicazioni del diabete.  

La piridossamina è una delle tre forme naturali della vitamina B6, essendo le altre due la piridossina e il piridossale. Tutte tre differiscono solamente per il raggruppamento in posizione quattro del loro centro. Nel caso della piridossamina, si tratta di un gruppo CH2-NH2, un gruppo aminico. Le tre forme possono essere trasformate in piridossal-fosfato, la forma realmente attiva di vitamina B6. 

I fenomeni della glicazione

La glicazione è una reazione non enzimatica che si produce tra proteine e zuccheri e altera in modo irreversibile la configurazione delle proteine.  Queste proteine alterate, chiamate prodotti terminali di glicazione avanzata (AGE, per Advanced Glycosylation End products), non sono più capaci di svolgere efficacemente il loro ruolo. Gli AGE sono all'origine dei meccanismi d'invecchiamento dell'organismo ma anche di disfunzioni del metabolismo cellulare. L'importanza della formazione di questi composti è fortemente legata alla iperglicemia. 

Il legame del glucosio e di alcuni altri zuccheri con alcune proteine è stato scoperto nel 1912 da un chimico, Louis Camille Maillard. Questa reazione è stata osservata in primo luogo in corso di riscaldamento di prodotti alimentari in presenza di zucchero. È soltanto verso la metà degli anni 1970 che i biologi hanno accettato che queste reazioni di Maillard potevano anche prodursi nell'organismo.  

È un dato ancora più recente il riconoscimento del loro ruolo in alcune manifestazioni patologiche comuni al diabete e all'invecchiamento. Nell'organismo dell'uomo, il complesso zucchero-proteina può iniziare una reazione a catena che arriva, in alcuni giorni, alla formazione di prodotti intermedi reversibili. Questi prodotti, in seguito, si disidratano, si condensano e si organizzano nel corso di alcune settimane per formare composti irreversibili, gli AGE.   La presenza di numerosi AGE determina la formazione di collegamenti incrociati anormali in pazienti diabetici, una fase di reazione degli AGE che danneggia le proteine e altre macromolecole, alterando la loro configurazione molecolare. Altri AGE sono capaci di iniziare diverse risposte dannose dopo essere stati assorbiti da recettori cellulari specifici. Questi prodotti di glicosilazione si accumulano nei pazienti diabetici e le persone anziane, e sono implicati in multiple modifiche fisiopatologiche.

I collegamenti crociati con proteine del collageno contribuiscono in questo modo alla rigidità ed alla perdita d'elasticità dei tessuti, come pure all'addensamento della parete dei capillari che si osservano nel diabete come nel corso dell'invecchiamento. Questa modifica delle proteine è anche implicata nell’opacificazione del cristallino che si produce nella cataratta. La glicazione degli acidi nucleici può essere all'origine di cambiamenti del DNA e altera le sue capacità di replicazione e di trascrizione. La formazione di AGE sui lipidi causa la loro ossidazione, che favorisce così lo sviluppo di lesioni vascolari arteriosclerotiche. 

Inibizione della formazione di AGE

La piridossamina inibisce efficacemente la formazione di AGE che proviene dai prodotti del riarrangiamento di Amadori. Inibisce allo stesso tempo la formazione di AGE e lo sviluppo di complicazioni in modelli animali di diabete. In vitro, la piridossamina inibisce la formazione di AGE e di ALE (Advanced Lipoxydation End-products), come pure la modifica chimica delle proteine in modelli animali di iperglicemia e di iperlipidemia. A differenza di altri inibitori di AGE, la piridossamina inibisce la degradazione dei prodotti di Amadori in AGE.  

Due principali meccanismi sono stati proposti per spiegare la diminuzione della formazione di AGE: in vivo, l’intrappolamento del gruppo carbonilico ed il recupero degli ioni metallici. Si è suggerito che la piridossamina blocchi la conversione dei prodotti di Amadori in AGE interferendo con il ruolo catalitico degli ioni metallici redox necessari alla reazione glicossidativa. Gli scopritori della piridossamina hanno recentemente proposto, secondo studi in vitro, che questo composto blocchi soprattutto la conversione degli intermediari di Amadori in AGE-carbossimetil-lisina. Il meccanismo inibitore implica l'interferenza con il ruolo catalitico degli ioni metalli redox indispensabili in vitro alla reazione di glicossidazione¹.  Un'alternativa a questo meccanismo potrebbe essere l’intrappolamento chimico di gruppi carbonilici reattivi di basso peso molecolare prodotti dal deterioramento del glucosio e dei lipidi. 

Inibizione della formazione degli ALE

In vitro, la piridossamina è anche un inibitore efficace degli ALE. Per analogia con il meccanismo precedentemente descritto, si è proposto che l’intrappolamento degli intermediari della formazione degli ALE si produca anche nel quadro delle reazioni d'inibizione della perossidazione lipidica.  Inibitrice degli ALE, in caso d’iperlipemia, abbassa allo stesso tempo i livelli del colesterolo e dei trigliceridi pur prevenendo le modifiche chimiche e i collegamenti incrociati del collageno renale e vascolare nei ratti Zucker obesi e diabetici². Nei ratti, protegge modifiche patologiche come le neuropatie diabetiche precoci indotte dall'iniezione d'albumina sierica modificata dagli AGE.

Previene alcune complicazioni del diabete

Molti studi preclinici hanno dimostrato che l’assunzione di piridossamina per via orale esercita un'azione favorevole nella prevenzione delle neuropatie nei diabetici di tipo 1 e 2. 

Uno studio ha così esaminato la capacità della piridossamina di proteggere contro lesioni vascolari retiniche indotte dal diabete. Il suo effetto è stato paragonato a quello di due antiossidanti, la vitamina E e l'acido R-alfa-lipoico, in ratti con diabete indotto da streptozotocina. Gli animali hanno ricevuto della piridossamina (1 g/l d'acqua di bevanda), della vitamina E (2 000 UI per kg), dell'acido alfa-lipoico (0,05% per kg d'alimentazione). Dopo 29 settimane di durata della malattia diabetica così indotta, sono stati esaminati nelle retine i cambiamenti anatomopatologici, le alterazioni dell'espressione dei geni della matrice extracellulare e l'accumulo di lisina immunoreattiva. I risultati di quest'osservazioni hanno evidenziato che la piridossamina proteggeva contro tutta una serie di modifiche patogene nella retina diabetica e che quindi potrebbe essere utile nel trattamento della retinopatia diabetica³. 

Nel 2003, negli Stati Uniti, uno studio di fase 2 intrapreso per determinare la sua sicurezza e la sua tolleranza ha fornito osservazioni preliminari sulla sua efficacia in pazienti aventi neuropatie di tipo 1 e 2 con livelli di base di creatinina sierica inferiori o uguali a 2 mg/dl e una proteinuria manifesta. La piridossamina è stata bene tollerata e la percentuale di pazienti che hanno sperimentato incidenti negativi legati al trattamento era debole e comparabile nel gruppo trattato e quello trattato con placebo. Le analisi preliminari d'efficacia hanno segnalato che un aumento della creatinina sierica almeno di 0,5 mg/dl era più frequente nei pazienti sotto placebo (22%) che in quelli che prendono della piridossamina (12%). Analisi posteriori hanno indicato riduzioni significative dell'aumento della creatinina sierica e dell'escrezione urinaria d'albumina nel gruppo trattato⁴. 

In un altro studio sperimentale, sono stati nuovamente presi in considerazione dei dati preliminari sull'efficacia della piridossamina sul funzionamento dei reni. Il gruppo trattato ha dimostrato una diminuzione di una citochina profibrotica che è stata associata alla glomerulosclerosi.  La piridossamina previene dal 25 al 50% della formazione degli AGE e migliora le disfunzioni renali legate al diabete (migliora l'albuminuria, la creatinina plasmatica e la iperlipidemia). Agisce intrappolando i gruppi carbonilici reattivi evidenziando proprietà di recuperatore di radicali liberi.   

La malondialdeide è un importante intermediario nella formazione degli ALE nel corso della perossidazione lipidica. Uno studio definito per determinare se la piridossamina potesse intrappolare la malondialdeide e così prevenire la formazione degli ALE,  ha chiaramente dimostrato che la piridossamina inibiva la formazione degli ALE attraverso il meccanismo di intrappolamento della malondialdeide che era stato ipotizzato, e questo in condizioni fisiologiche. In questo studio si descrive anche il meccanismo d'azione della piridossamina nella protezione delle proteine contro lo stress da carbonile⁶. 

Uno studio che riguarda i cristallini di ratti con un diabete indotto suggerisce che la pirdossamina possa inibire la formazione degli AGE nei cristallini di ratti diabetici stimolando l'attività dell'aldoso-reduttasi e reagendo con precursori degli AGE⁷.  Uno studio recente su un modello di topo di diabete di tipo II ha evidenziato che la piridossamina, utilizzata come unico trattamento, diminuisce la progressione dell'albuminuria e delle lesioni glomerulari. Associata a enalapril, un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, la piridossamina riduceva la progressione delle neuropatie diabetiche e la mortalità⁸.

In conclusione, l'utilizzo della piridossamina può rivelarsi molto importante in tutte quelle situazioni di prediabete (diabesity) che già evidenziano processi biochimici alterati che porteranno alla malattia vera e propria e alle sue complicanze. Si rivela inoltre molto utile nella malattia diabetica già conclamata soprattutto per le proprietà di protezione vascolare, rappresentando così uno strumento utile nell'evitare la progressione della malattia. Infine, per le ragoni su addotte, è una vitamina anti-age e, come tale può essere considerata anche nell'uso prolungato a scopo preventivo.

1. Voziyan P.A. et al., Pyridoxamine: the many virtues of a Maillard reaction inhibitor, Ann. NY Acad. Sci., 2005 Jun, 1043: 807-16.

2. Metz T.O. et al., Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation and lipoxidation reactions: a novel therapy for treatment of diabetic complications, Arch. Biochem. Biophys., 2003 Nov, 1; 419(1): 41-9.

3. Stitt A. et al., The AGE inhibitor pyridoxamine inhibits development of retinopathy in experimental diabetes, Diabetes, 51: 2826-2832, 2002.

4. William M., A phase 2 clinical trial of pyridorin in type 1 diabetic patients with overt nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14:7A.

5. McGill J.B. et al., A phase 2 clinical investigation of pyridoxamine in type 1 and type 2 diabetic patients with overt diabetic nephropathy, [abstract] Diabetes, 2003, 53:581.

6. Kang Z. et al., Reaction of pyridoxamine with malondialdehyde: mechanism of inhibition of formation of advanced end products, Amino Acids, 2006 Feb, 30(1): 55-61, e-pub 2005 July 5.

7. Padival S. et al., Pyridoxamine inhibit Maillard reactions in diabetic rat lenses, Ophtalmic Res., 2006; 38(5): 294-302, e-pub 2006 Sep 15.
8. Zheng F. et al., Combined AGE inhibition and ACEi decreases the progression of established diabetic nephropathy in B6 db/db mice, Kidney Int., 2006 Aug, 70(3): 507-14, e-pub 2006 June 14.