Numerosi
studi hanno dimostrato che la piridossamina
(pyridoxamine) è un inibitore efficace della formazione dei prodotti terminali
della glicazione avanzata. Il risultato è che permette di ritardare lo
sviluppo di alcune complicazioni del diabete.
La
piridossamina è una delle tre forme naturali della vitamina B6, essendo le altre due la piridossina e il piridossale. Tutte tre differiscono solamente per
il raggruppamento in posizione quattro del loro centro. Nel caso della piridossamina,
si tratta di un gruppo CH2-NH2, un gruppo aminico. Le tre forme possono essere
trasformate in piridossal-fosfato, la forma realmente attiva di vitamina
B6.
I fenomeni della glicazione
La
glicazione è una reazione non enzimatica che si produce tra proteine e zuccheri
e altera in modo irreversibile la configurazione delle proteine. Queste proteine alterate, chiamate prodotti
terminali di glicazione avanzata (AGE, per Advanced Glycosylation End
products), non sono più capaci di svolgere efficacemente il loro ruolo. Gli AGE
sono all'origine dei meccanismi d'invecchiamento dell'organismo ma anche di
disfunzioni del metabolismo cellulare. L'importanza della formazione di questi
composti è fortemente legata alla iperglicemia.
Il legame del glucosio e di alcuni altri zuccheri con alcune proteine è
stato scoperto nel 1912 da un chimico, Louis Camille Maillard. Questa reazione
è stata osservata in primo luogo in corso di riscaldamento di prodotti
alimentari in presenza di zucchero. È soltanto verso la metà degli anni 1970
che i biologi hanno accettato che queste reazioni di Maillard potevano anche
prodursi nell'organismo.
È un dato
ancora più recente il riconoscimento del loro ruolo in alcune manifestazioni
patologiche comuni al diabete e all'invecchiamento. Nell'organismo dell'uomo,
il complesso zucchero-proteina può iniziare una reazione a catena che arriva,
in alcuni giorni, alla formazione di prodotti intermedi reversibili. Questi
prodotti, in seguito, si disidratano, si condensano e si organizzano nel corso
di alcune settimane per formare composti irreversibili, gli AGE. La presenza di numerosi AGE determina la
formazione di collegamenti incrociati anormali in pazienti diabetici, una fase
di reazione degli AGE che danneggia le proteine e altre macromolecole, alterando la loro configurazione molecolare. Altri AGE sono capaci di iniziare
diverse risposte dannose dopo essere stati assorbiti da recettori cellulari
specifici. Questi prodotti di glicosilazione si accumulano nei pazienti diabetici
e le persone anziane, e sono implicati in multiple modifiche fisiopatologiche.
I
collegamenti crociati con proteine del collageno contribuiscono in questo modo
alla rigidità ed alla perdita d'elasticità dei tessuti, come pure
all'addensamento della parete dei capillari che si osservano nel diabete come
nel corso dell'invecchiamento. Questa modifica delle proteine è anche implicata
nell’opacificazione del cristallino che si produce nella cataratta. La glicazione
degli acidi nucleici può essere all'origine di cambiamenti del DNA e altera le
sue capacità di replicazione e di trascrizione. La formazione di AGE sui lipidi
causa la loro ossidazione, che favorisce così lo sviluppo di lesioni vascolari arteriosclerotiche.
Inibizione della formazione di AGE
La
piridossamina inibisce efficacemente la formazione di AGE che proviene dai
prodotti del riarrangiamento di Amadori. Inibisce allo stesso tempo la
formazione di AGE e lo sviluppo di complicazioni in modelli animali di diabete.
In vitro, la piridossamina inibisce la formazione di AGE e di ALE (Advanced Lipoxydation End-products), come pure la modifica chimica delle
proteine in modelli animali di iperglicemia e di iperlipidemia. A differenza di
altri inibitori di AGE, la piridossamina inibisce la degradazione dei prodotti
di Amadori in AGE.
Due
principali meccanismi sono stati proposti per spiegare la diminuzione della
formazione di AGE: in vivo, l’intrappolamento del gruppo carbonilico ed il
recupero degli ioni metallici. Si è suggerito che la piridossamina blocchi la
conversione dei prodotti di Amadori in AGE interferendo con il ruolo catalitico
degli ioni metallici redox necessari alla reazione glicossidativa. Gli
scopritori della piridossamina hanno recentemente proposto, secondo studi in
vitro, che questo composto blocchi soprattutto la conversione degli
intermediari di Amadori in AGE-carbossimetil-lisina. Il meccanismo inibitore
implica l'interferenza con il ruolo catalitico degli ioni metalli redox
indispensabili in vitro alla reazione di glicossidazione1. Un'alternativa a questo meccanismo potrebbe
essere l’intrappolamento chimico di gruppi carbonilici reattivi di basso peso
molecolare prodotti dal deterioramento del glucosio e dei lipidi.
Inibizione della formazione degli ALE
In vitro, la piridossamina è anche un inibitore efficace degli ALE. Per
analogia con il meccanismo precedentemente descritto, si è proposto che
l’intrappolamento degli intermediari della formazione degli ALE si produca
anche nel quadro delle reazioni d'inibizione della perossidazione
lipidica. Inibitrice degli ALE, in caso
d’iperlipemia, abbassa allo stesso tempo i livelli del colesterolo e dei
trigliceridi pur prevenendo le modifiche chimiche e i collegamenti incrociati
del collageno renale e vascolare nei ratti Zucker obesi e diabetici2.
Nei ratti, protegge modifiche patologiche come le neuropatie diabetiche precoci
indotte dall'iniezione d'albumina sierica modificata dagli AGE.
Previene alcune complicazioni del
diabete
Molti studi preclinici
hanno dimostrato che l’assunzione di piridossamina per via orale esercita
un'azione favorevole nella prevenzione delle neuropatie nei diabetici di tipo 1
e 2.
Uno studio
ha così esaminato la capacità della piridossamina di proteggere contro lesioni
vascolari retiniche indotte dal diabete. Il suo effetto è stato paragonato a
quello di due antiossidanti, la vitamina E e l'acido R-alfa-lipoico, in ratti
con diabete indotto da streptozotocina. Gli animali hanno ricevuto della
piridossamina (1 g/l d'acqua di bevanda), della vitamina E (2 000 UI per kg),
dell'acido alfa-lipoico (0,05% per kg d'alimentazione). Dopo 29 settimane di durata
della malattia diabetica così indotta, sono stati esaminati nelle retine i
cambiamenti anatomopatologici, le alterazioni dell'espressione dei geni della
matrice extracellulare e l'accumulo di lisina immunoreattiva. I risultati di
quest'osservazioni hanno evidenziato che la piridossamina proteggeva contro
tutta una serie di modifiche patogene nella retina diabetica e che quindi potrebbe
essere utile nel trattamento della retinopatia diabetica3.
Nel 2003,
negli Stati Uniti, uno studio di fase 2 intrapreso per determinare la sua
sicurezza e la sua tolleranza ha fornito osservazioni preliminari sulla sua
efficacia in pazienti aventi neuropatie di tipo 1 e 2 con livelli di base di creatinina
sierica inferiori o uguali a 2 mg/dl e una proteinuria manifesta. La piridossamina
è stata bene tollerata e la percentuale di pazienti che hanno sperimentato
incidenti negativi legati al trattamento era debole e comparabile nel gruppo
trattato e quello trattato con placebo. Le analisi preliminari d'efficacia hanno
segnalato che un aumento della creatinina sierica almeno di 0,5 mg/dl era più
frequente nei pazienti sotto placebo (22%) che in quelli che prendono della
piridossamina (12%). Analisi posteriori hanno indicato riduzioni significative
dell'aumento della creatinina sierica e dell'escrezione urinaria d'albumina nel
gruppo trattato4.
In un altro studio
sperimentale, sono stati nuovamente presi in considerazione dei dati preliminari sull'efficacia della piridossamina sul
funzionamento dei reni. Il gruppo
trattato ha dimostrato una diminuzione di una citochina profibrotica che è
stata associata alla glomerulosclerosi. La
piridossamina previene dal 25 al 50% della formazione degli AGE e migliora le
disfunzioni renali legate al diabete (migliora l'albuminuria, la creatinina
plasmatica e la iperlipidemia). Agisce intrappolando i gruppi carbonilici
reattivi evidenziando proprietà di recuperatore di radicali liberi.
La
malondialdeide è un importante intermediario nella formazione degli ALE nel
corso della perossidazione lipidica. Uno studio definito per determinare se la piridossamina
potesse intrappolare la malondialdeide e così prevenire la formazione degli
ALE, ha chiaramente dimostrato che la piridossamina
inibiva la formazione degli ALE attraverso il meccanismo di intrappolamento
della malondialdeide che era stato ipotizzato, e questo in condizioni
fisiologiche. In questo studio si descrive anche il meccanismo d'azione della piridossamina
nella protezione delle proteine contro lo stress da carbonile6.
Uno studio
che riguarda i cristallini di ratti con un diabete indotto suggerisce che la
pirdossamina possa inibire la formazione degli AGE nei cristallini di ratti
diabetici stimolando l'attività dell'aldoso-reduttasi e reagendo con precursori
degli AGE7. Uno studio recente
su un modello di topo di diabete di tipo II ha evidenziato che la piridossamina,
utilizzata come unico trattamento, diminuisce la progressione dell'albuminuria
e delle lesioni glomerulari. Associata a enalapril, un inibitore dell'enzima di
conversione dell'angiotensina, la piridossamina riduceva la progressione delle
neuropatie diabetiche e la mortalità8.
In conclusione, l'utilizzo della piridossamina può rivelarsi molto importante in tutte quelle situazioni di prediabete (diabesity) che già evidenziano processi biochimici alterati che porteranno alla malattia vera e propria e alle sue complicanze. Si rivela inoltre molto utile nella malattia diabetica già conclamata soprattutto per le proprietà di protezione vascolare, rappresentando così uno strumento utile nell'evitare la progressione della malattia. Infine, per le ragoni su addotte, è una vitamina anti-age e, come tale può essere considerata anche nell'uso prolungato a scopo preventivo.
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